Nature：压力让癌症恶化 常用抗炎药让化疗疗效变差
发布时间： 2019-03-20 15:54:08 点击量：
转自新浪医药，医药魔方
药物：地塞米松
杂志：Nature
亮点：
1）破解了压力导致乳腺癌“恶化”背后的机制
2）发现在癌症治疗中常用的抗炎药——糖皮质激素类药物会降低化疗疗效
3）揭示了对抗乳腺癌转移的新策略
长期以来，人们一直认为压力会导致癌症恶化。本周，来自瑞士的一个科学家团队破解了乳腺癌转移与应激激素增加相关背后的分子机制，并发现在癌症治疗中常被用于抗炎的一种糖皮质激素类药物会降低化疗的疗效。
这些结果于3月13日发表在Nature[1]杂志上，可能对乳腺癌患者的治疗产生重要影响。
图片来源：Nature
转移性乳腺癌治疗的一个主要障碍是肿瘤的异质性。随着疾病的进展，肿瘤变得更加多样化，癌细胞之间的差异可能导致治疗不充分。由于这一现象背后的机制尚不清楚，巴塞尔大学的Mohamed Bentires-Alj教授一直致力于研究三阴性乳腺癌（约占所有乳腺癌的15-20%，死亡率高、容易复发和转移，被称为“最毒乳腺癌”）的癌细胞。
在这项研究中，Bentires-Alj教授等利用小鼠乳腺癌模型分析了原发性肿瘤和转移性肿瘤的基因活性。结果发现，转移性肿瘤增加了糖皮质激素受体（glucocorticoid receptors ,GR）的活性。该受体负责调节皮质醇等应激激素的作用。（皮质醇属于糖皮质激素的一种）
与肿瘤未发生转移的小鼠相比，肿瘤转移的小鼠体内应激激素皮质醇和皮质酮的浓度更高。研究证实，这些应激激素水平增加激活了GR，从而导致癌细胞转移和异质性增加，最终缩短了生存期。
GR 的激活增加了转移，缩短了生存期（图片来源：Nature）
由于GR还介导了皮质醇合成衍生物（如地塞米松——被广泛用于治疗化疗的副作用）的作用，科学家们进行了进一步的研究，并发现，在携带转移性乳腺癌细胞的小鼠中，当联合地塞米松使用时，化疗药物紫杉醇的疗效被降低了。
这一发现表明，在给乳腺癌患者开糖皮质激素处方时应谨慎；此外，抑制GR可能会对患者有益。这给开发对抗乳腺癌转移的新疗法提供了方向。
Bentires-Alj教授表示，他们的发现强调了压力管理对患者的重要性，尤其是那些三阴性乳腺癌患者。适度的运动与放松技术已被证明与提高患者生活质量以及延长生存期有关。
图片来源：JCI
事实上，Bentires-Alj教授等人的这一发现与我国科学家不久前发表在Journal of Clinical Investigation[2]上的一项成果“不谋而合“。这篇JCI论文证实，应激激素肾上腺素会引发一系列有利于乳腺癌生长和扩散的生化反应。
研究中，Bai Cui等科学家让所有的小鼠在接种乳腺癌细胞前都经受了一周的压力。接种癌细胞后，小鼠被分成对照组和压力组。分析结果表明，压力组的小鼠表现出了与焦虑、抑郁相一致的行为变化。与对照组小鼠相比，它们的肿瘤更大、生长更快，癌症干细胞也更多。
进一步的机制研究显示，经历持续压力的小鼠体内肾上腺素水平显著升高，而肾上腺素与其受体ADRB2结合就会提高乳酸脱氢酶的水平，从而导致致癌基因激活，癌细胞增殖【详细】。对乳腺癌患者的研究也发现，血清肾上腺素水平高的患者的总生存率和无病生存率明显更低。
研究还证实，将能够抑制乳酸脱氢酶产生的维生素C注射到承受着压力的乳腺癌小鼠模型体内后，肿瘤缩小了。作者们认为，这表明，维生素C可能是一种新的有效用于治疗经受长期压力的癌症患者的药物。
图片来源：Cancer Research UK
乳腺癌是女性中最常见的癌症，也是正被广泛研究的癌种。本周，除Mohamed Bentires-Alj教授等人的成果外，来自剑桥大学、斯坦福大学等机构的科学家也于3月13日在Nature杂志上发表了重要进展[3]——首次确定了能够更好预测乳腺癌复发可能性和复发时间的分子模型。
图片来源：Nature
研究人员调查了来自近2000名乳腺癌患者的肿瘤基因变化模式，跟踪她们的疾病进展长达20年，包括癌症是否复发。他们利用获得的信息创建了一个可预测乳腺癌患者是否会复发的统计工具。
通过对乳腺癌分子亚型进行更深入的研究，科学家们发现了不同亚型的乳腺癌具有怎样不同的临床“轨迹“，而这种”轨迹“通过癌症常规的特征（如，大小、阶段等）是无法预测的。
研究显示，携带雌激素受体阳性(ER+)肿瘤的患者亚群在她们首次被诊断出癌症20年后，复发的风险更高。此外，即便是看似相似的肿瘤，临床轨迹也可能差异巨大。
ER阳性患者中，IntClust1、IntClust2、IntClust6 和 IntClust9亚型的患者表现出了晚期复发风险：手术20年后平均复发概率在0.47到0.62之间。其中，IntClust2亚型预后最差。（图片来源：Nature）
英国癌症研究所首席科学家Karen Vousden教授认为，这是一项令人难以置信、鼓舞人心的进展，有望帮助更多的乳腺癌患者存活下来。
领导该研究的Carlos Caldas教授表示，近年来，乳腺癌的治疗方法有了显著改善，但不幸的是，对一些女性来说，她们的乳腺癌会复发并扩散，变得无法治愈。由于这项研究中使用的基因分析过于“复杂“，不适合日常使用，因此，他们正在开发一款更常规的测试方式，以帮助医生做出关于乳腺癌患者复发风险更准确的预测。此外，团队也在针对不同亚型的乳腺癌开发个性化的治疗方案，希望这些工作将对改进乳腺癌的治疗做出贡献。
相关论文：
[1] Milan M. S. Obradović et al. Glucocorticoids promote breast cancer metastasis. Nature(2019).
[2]Bai Cui et al. Stress-inducedepinephrine enhances lactate dehydrogenase A and promotes breast cancerstem-like cells. Journal of Clinical Investigation(2019).
[3] Oscar M. Rueda etal. Dynamics of breast-cancer relapse reveal late-recurring ER-positive genomicsubgroups. Nature（2019）.
参考资料：
1# Stresshormones promote breast cancer metastasis
2# Molecularpatterns could better predict breast cancer recurrence
3# 糖皮质激素