《科学》：钾离子为突破癌症免疫疗法瓶颈的康庄大道
发布时间： 2019-03-29 18:01:07 点击量：
来源：新浪医药学术经纬
3月29日，美国国立卫生研究院（NIH）和美国国立癌症研究所（NCI）的科学家们带来了一项重磅研究，并凭其重要性荣登《科学》杂志的封面。研究中，科学家们发现了突破癌症免疫疗法瓶颈的一条康庄大道。而他们的答案看似无比简单：钾离子。
▲本研究荣登《科学》封面（图片来源：V. Altounian/Science）
过去几年里，免疫疗法的问世，极大改变了人类治疗癌症的格局：在免疫疗法的协助下，许多原本无药可治的晚期癌症也能得到长期控制，甚至是“功能性痊愈”。然而，肿瘤免疫疗法并非“万能药”，而是有其瓶颈。其中，最关键的一个瓶颈在于，只有20%-30%的患者对免疫疗法有反应。对于大部分癌症患者而言，免疫疗法并不起效。
令人奇怪的是，在患者的肿瘤周围，医生们依然能够发现许多免疫T细胞。但这些抗癌卫士却只是静悄悄地待在肿瘤旁，迟迟没有发动攻击，让人们百思不得其解。多年来，科学家们一直想要找到这一现象的背后原因。目前的主流观点认为，肿瘤微环境抑制了免疫T细胞的功能。
▲本研究的负责人Nicholas Restifo博士（图片来源：NCI，Bill Branson）
先前，癌症免疫专家Nicholas Restifo博士曾带领团队一探肿瘤微环境的奥秘。他们发现，死亡的癌细胞会释放高浓度的钾离子，而这些钾离子能让周围的T细胞丧失攻击癌细胞的能力。在今天的这篇论文里，研究人员们进一步拓展了他们的发现。而这一发现有望带来更好的免疫疗法。
首先，这支团队回答了钾离子为啥能够抑制T细胞的活性。他们发现，如果环境中的钾离子浓度过高，T细胞的代谢会受到严重影响，无法从周围环境里吸取营养，从而处于“营养不良”的状态。可以想象，连饭都吃不到的T细胞，自然无法有效抗击肿瘤。
▲钾离子能对T细胞带来多种影响（图片来源：《科学》）
此外，研究人员们还发现了一个非常有趣的现象。在钾离子的影响下，T细胞的表观遗传学修饰会发生变化，影响T细胞的分化。于是，这些T细胞一直被束缚在“干细胞状态”之下，只会不断自我复制，却无法顺利分化成具有杀伤性的效应T细胞。这就能够解释，为啥聚集在肿瘤周围的大量T细胞会对病灶无动于衷。
理清生物学机理后，“干细胞状态”这五个字吸引了研究人员的注意。
▲本研究有望带来更好的免疫疗法（图片来源：《科学》）
原来，人们正在积极研发一种新型的免疫疗法——医生们期望从患者体内分离出肿瘤浸润的免疫T细胞，在体外不断扩增，并将T细胞大军输回患者体内，以求对肿瘤发起凶猛的攻击。这一疗法被称为“过继性T细胞疗法”，仅在少数患者中取得了成功。多项临床前和临床试验表明，T细胞的“干细胞状态”是这种疗法的成功关键。既然长期接触高浓度钾离子的T细胞还能保持“干细胞”的初心，它们能否带来更强力的过继性细胞疗法？
为了验证这一策略的可行性，研究人员们首先从多位癌症患者身上分离出了肿瘤浸润T细胞，并在富含钾离子的体外环境中进行扩增。研究证实了他们的猜测——尽管钾离子在肿瘤微环境中会抑制免疫T细胞的活性，但它给过继性细胞疗法带来的收益却更为明显：这些T细胞的一些关键生物标志物水平明显升高，预示它们可能具有更强的疗效。
在小鼠体内，这些细胞的疗效也得到了证实。同样是经过钾离子的处理后，扩增的T细胞被输注回了黑色素瘤小鼠体内。研究发现，没有接受任何T细胞输注的小鼠，不到20天就全部死亡；接受普通T细胞输注的小鼠虽然活得更久，但在治疗的30多天后，死亡率就接近80%。相比之下，已经在体外历经过钾离子洗礼的T细胞，面对恶劣的肿瘤微环境，展现出了惊人的治疗效果。30多天后，小鼠的存活率高达100%，肿瘤面积也得到了很好的控制。
▲经过钾离子处理后，体外扩增的T细胞在小鼠模型里展现了惊人的抗癌效果（图片来源：《科学》）
更令人欣喜的是，通过对背后生物学通路的理解，我们有望直接使用药物，达到同样的效果。研究人员们发现，通过直击这条通路里的关键酶，一种叫做2-HC的分子也可以提高T细胞的抗癌效果。
同样是在小鼠模型里，没有接受T细胞的小鼠在20天左右全部死亡，接受了普通T细胞输注的小鼠，在50天左右全部死亡。
而当T细胞接受了2-HC处理，并输注到小鼠体内的50天后，这些小鼠的存活率同样达到了100%！
▲本研究的关键信号通路（图片来源：《科学》）
本研究帮助我们更好地理解了癌症免疫疗法的机制，也有望让免疫疗法变得更好，更为持久。” Restifo博士说道。《科学》杂志的专文评述也指出，该研究带来了增强免疫疗法的新策略。
未来，这群科学家期望启动临床试验，检验这一疗法在人类患者中的治疗潜力。我们期待早日听到好消息！
参考资料：
[1] Suman Kumar Vodnala et al., (2019), T cell stemness and dysfunction in tumors are triggered by a common mechanism, Science, DOI: 10.1126/science.aau0135
[2] Francesc Baixauli et al., (2019), Potassium shapes antitumor immunity, Science, 10.1126/science.aaw8800
[3] Harnessing T-cell 'stemness' could enhance cancer immunotherapy, Retrieved March 28, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-03/nci-ht032619.php
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